La inmunoterapia ha pasado de ser un enfoque emergente a consolidarse como uno de los pilares terapéuticos más transformadores en oncología. Al liberar —de forma estratégica— los frenos que moderan la respuesta inmunitaria, estas terapias logran que el propio sistema inmunológico identifique y elimine células tumorales que antes escapaban a la vigilancia biológica. Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) y las terapias celulares CAR-T han extendido la supervivencia en tumores avanzados, ofreciendo remisiones profundas y duraderas en escenarios donde las opciones eran escasas.
Sin embargo, cada avance disruptivo trae consigo un nuevo tipo de complejidad. En el caso de la inmunoterapia, esta complejidad se manifiesta como acontecimientos adversos inmunorrelacionados (irAEs): procesos inflamatorios capaces de afectar a prácticamente cualquier órgano. Estos fenómenos no son efectos secundarios convencionales; son la expresión fisiológica de un sistema inmune desinhibido.
Comprender su mecanismo, anticipar su aparición y diferenciarlos de otras causas —progresión tumoral, infección, inflamación no inmunitaria, pseudoprogresión— se ha convertido en un requisito esencial.
La paradoja de la inmunoterapia: irAEs pueden predecir eficacia
Uno de los hallazgos más consistentes a lo largo de múltiples estudios es, a primera vista, contraintuitivo: los pacientes que desarrollan irAEs muestran mejor supervivencia y mayor probabilidad de respuesta tumoral. Esta correlación, ampliamente documentada en tumores tratados con anti-PD-1, anti-PD-L1 y combinaciones con anti-CTLA-4, responde a un principio inmunológico claro:
un sistema inmune capaz de generar inflamación clínicamente detectable es un sistema inmune suficientemente activado para ejercer presión antitumoral eficaz.
Esa activación global tiene un coste. La misma maquinaria citotóxica que destruye células malignas puede, inadvertidamente, dirigirse contra tejidos sanos, provocando inflamación en piel, colon, glándulas endocrinas, pulmón u otros órganos. En este sentido, la toxicidad no solo es un efecto colateral: es la huella fisiológica de un sistema inmune trabajando a plena potencia.
El sistema inmune no ataca de forma aleatoria: sigue patrones y una tendencia
Los irAEs no siguen un patrón único, pueden emerger precozmente o meses después del inicio de tratamiento y su presentación heterogénea exige interpretación multidisciplinar. La frecuencia y gravedad dependen del fármaco, la combinación, la predisposición inmunológica del paciente y la microbiota basal.
La ubicación de los efectos secundarios más comunes no es aleatoria. La investigación ha identificado una tendencia fascinante: los órganos con una alta exposición ambiental, como la piel, los pulmones y el colon, tienen tasas más altas de desarrollar irAEs en comparación con órganos con baja exposición ambiental, como el hígado, el cerebro y el corazón.
Esto sugiere que los órganos que actúan como "primera línea de defensa" del cuerpo ya se encuentran en un estado de vigilancia inmunológica constante debido a su contacto con antígenos del exterior (alérgenos, microbios, etc.). Al liberar los frenos del sistema inmunitario con la inmunoterapia, estas zonas, que ya son inmunológicamente activas, se vuelven más susceptibles a una sobreactivación, lo que resulta en una mayor incidencia de acontecimientos adversos.
Las manifestaciones clínicas de los irAEs siguen patrones bien definidos según el órgano afectado, lo que permite agruparlos en categorías clave para su reconocimiento y abordaje temprano:
- Cutáneos: los más frecuentes.
- Gastrointestinales: puede evolucionar rápidamente y requiere diagnóstico por exclusión.
- Pulmonares: el diagnóstico por imagen es crucial para diferenciarla de infección o progresión tumoral.
- Endocrinos: a diferencia de otras toxicidades, no revierten con corticoides, por lo que requieren sustitución hormonal permanente.
- Cardíacos y neurológicos: menos habituales, pero asociados a morbimortalidad elevada.
Biomarcadores emergentes: señales de alerta hacia una inmunoterapia más personalizada
La investigación reciente identifica factores predisponentes que podrían anticipar la aparición de irAEs y abrir la puerta a una inmunoterapia personalizada:
- IL-6 elevada como indicador de inicio de irAEs cutáneos y sistémicos.
- Variantes HLA, como DR15 o B27, asociadas a hipofisitis o encefalitis.
- Microbiota intestinal como modulador de eficacia y toxicidad, especialmente en la colitis inducida por CTLA-4.
- Comorbilidades autoinmunes preexistentes, que incrementan el riesgo de irAEs graves.
Aunque todavía no forman parte de la práctica clínica estándar, estos biomarcadores señalan un cambio de paradigma: la toxicidad dejará de monitorizarse para empezar a predecirse.
Retos pendientes y oportunidades para la industria pharma
Los irAEs representan un desafío clínico creciente, pero también una oportunidad estratégica: la industria tiene hoy la posibilidad de liderar el desarrollo de soluciones que mitiguen su impacto clínico y económico, optimicen la toma de decisiones y eleven el estándar de cuidado en inmuno-oncología.
Las líneas prioritarias de innovación se perfilan con claridad:
- Desarrollo de terapias inmunomoduladoras selectivas (IL-6, IL-17), con menor impacto en la respuesta antitumoral.
- Nuevas herramientas de estratificación del riesgo basadas en HLA, microbiota y genética del huésped.
- Modelos preclínicos más predictivos.
- Estandarización de algoritmos diagnósticos integrando imagen + biomarcadores + clínica.
- Optimización del manejo ambulatorio para minimizar interrupciones terapéuticas.
Conclusión: una nueva responsabilidad compartida
A medida que la inmunoterapia avanza, el gran desafío será aprender a dirigir el inmenso poder de nuestro sistema inmunitario con mayor precisión: para que destruya el cáncer de forma contundente, sin volverse contra nosotros en el proceso.
Con ella, también lo hará la necesidad de comprender, anticipar y manejar los irAEs con precisión científica y sensibilidad clínica. Esta transición hacia una oncología inmunocentrada exige profesionales formados, herramientas diagnósticas más afinadas y una comunicación médico-científica que permita unificar criterios entre todas las disciplinas clínicas que participan en este proceso (oncología, inmunología, imagen, enfermería oncológica, etc).
El reto ya no consiste únicamente en activar el sistema inmune para derrotar al cáncer, sino en dirigir esa activación con precisión para que destruya lo que debe —y solo lo que debe—.
Ese es el verdadero doble filo de la revolución inmunológica.
Y es, también, el lugar donde la ciencia, la medicina y la industria tienen la responsabilidad —y la oportunidad— de avanzar juntas.
Referencias:
📌Fletcher K, et al. Chronic immune-related adverse events arising from immune checkpoint inhibitors: an update. J Immunother Cancer. 2024 Jul 4;12(7):e008591.
📌Okiyama N, et al. Immune-related adverse events in various organs caused by immune checkpoint inhibitors. Allergol Int. 2022 Apr;71(2):169-178.
📌Pozzessere C, et al. Immune-Related Adverse Events Induced by Immune Checkpoint Inhibitors and CAR-T Cell Therapy: A Comprehensive Imaging-Based Review. Cancers (Basel). 2024 Jul 19;16(14):2585.
📌Rajagopal D, et al. Immune-related adverse events of antibody-based biological medicines in cancer therapy. J Cell Mol Med. 2024 Jul;28(13):e18470.
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